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La science du cannabis

Les origines du cannabis

Le cannabis est l’une des plus anciennes plantes connues. Depuis des siècles, les fibres du cannabis servent à la fabrication de tissu et de papier, ses semences à l’alimentation humaine et animale, et les composés de ses huiles et de sa résine aromatique, à une consommation récréative et médicinale1,2. Les premières traces de l’usage médicinal du cannabis remontent à la Chine antique, il y a environ 5000 ans, époque à laquelle on utilisait des extraits de la plante pour soulager les crampes et la douleur2.

Le nombre d’espèces apparentées au genre Cannabis fait encore l’objet d’un débat1,3,4. Certains chercheurs distinguent deux espèces, Cannabis sativa et Cannabis indica, alors que d’autres divisent le cannabis en trois espèces distinctes : Cannabis sativa, Cannabis indica et Cannabis ruderalis1,4. Une autre école de scientifiques appuie l’existence d’une seule espèce très variable, Cannabis sativa, qui possède des variants, p. ex., var. indica, ainsi que plusieurs variétés au sein de cette même espèce3.

Chemical composition of cannabis plant

La plante de cannabis contient une grande diversité de substances chimiques, dont 489 composés qui lui sont propres5,6. Plus de 104 cannabinoïdes différents ont été identifiés à ce jour et s’ajoutent aux terpénoïdes, aux flavonoïdes, aux composés azotés et à des molécules végétales plus courantes3,4.

Cannabinoïdes

Les cannabinoïdes, ou phytocannabinoïdes, sont la classe de métabolites secondaires terpénophénoliques couramment produits par les membres du genre Cannabis3.

Dans la plante de cannabis, les cannabinoïdes existent principalement sous forme de précurseurs carboxyliques inactifs (acide delta-9-tétrahydrocannabinolique [THCa] et acide cannabidiolique [CBDa]), qui prennent leur forme bioactive lorsqu’ils sont décarboxylés par la lumière ou la chaleur (aux températures supérieures à 120 °C) (figure 1)4,6.

Les formes bioactives produites sont le cannabigérol (CBG), l’acide delta-9-tétrahydrocannabinotique (Δ9-THC), le cannabidiol (CBD) ou le cannabichromène (CBC). Les autres cannabinoïdes détectés dans les échantillons de plante comprennent un autre produit d’oxydation du Δ9-THC, le cannabinol (CBN) et le delta-9-tétrahydrocannabivarine (Δ9-THCV)4,6.

Figure 1 : Voies de synthèse des cannabinoïdes (Adapté de RD et coll., 2018)3

Le Δ9-THC ou THC est le principal cannabinoïde psychoactif qui procure la sensation d’euphorie (« high ») associée à l’usage du cannabis6-8. On peut l’utiliser thérapeutiquement pour réduire la nausée, stimuler l’appétit et prendre la douleur en charge6,9. Le cannabidiol (CBD) est un cannabinoïde non psychoactif qui semble avoir des effets analgésiques, anti-inflammatoires, antinauséeux, anti-ischémiques, antipsychotiques, anti-épileptiformes et anxiolytiques6,10.

L’abondance relative des cannabinoïdes bioactifs peut différer en fonction de la variété de cannabis, des conditions de croissance et des techniques de culture, et elle peut déterminer le caractère approprié de certaines variétés pour des indications ou états pathologiques précis6. On peut classer le cannabis dans plusieurs groupes de base, ou chémotypes, selon le type de cannabinoïdes principalement présents dans la plante (tableau 1)3,4.

Chémotype Δ⁹-THC CBD Ratio CBD : Δ⁹-THC
Type THC De 0,5 à 15 % De 0,01 à 0,16 % < 0,02
Hybride De 0,5 à 5 % De 0,9 à 7,3 % De 0,6 à 4
Type CBD De 0,05 à 0,7 % De 1,0 à 13,6 % > 5

(Adapté de la National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The health effects of cannabis and cannabinoids: the current state of evidence and recommendations for research. 2017)

Terpénoïdes

Les terpénoïdes, ou terpènes, sont une autre classe de molécules physiologiquement actives présentes dans la plante de cannabis6. Ces molécules créent les arômes distinctifs, mais divers, des plantes de cannabis, qui vont des parfums salés, sucrés et fruités aux odeurs amères, de noix et d’herbes11. Les terpènes varient fortement d’une variété de cannabis à l’autre, et l’odeur typique du cannabis est produite par une combinaison d’environ 140 terpènes différents5,6. Les cinq principaux terpénoïdes du cannabis sont l’alpha-pinène, le myrcène, le D-limonène, le linalol et le bêta-caryophyllène11. On estime que certains terpénoïdes possèdent un large spectre d’action (p. ex., analgésique, anxiolytique, anti-oxydant, anti-inflammatoire, antibactérien, antinéoplasique, antifongique et antimicrobien), mais cette information provient de quelques études in vitro et in vivo seulement6,11. Une autre hypothèse appuyée par les données probantes précliniques laisse entendre que les terpénoïdes pourraient modifier ou rehausser l’effet physiologique des cannabinoïdes6.

Le système endocannabinoïde et l’effet des cannabinoïdes

La découverte du système de signalisation endocannabinoïde est due au fait que les récepteurs de ce système sont la cible des cannabinoïdes psychotropes présents dans la plante de cannabis12. Le système endocannabinoïde (SEC) est un système de signalement lipidique ubiquiste ancien, conservé au fil de l’évolution, qui joue un rôle important dans divers processus physiologiques et pathophysiologiques, y compris, mais sans s’y restreindre, le développement du système nerveux, la fonction immunitaire, l’appétit, la croissance osseuse, l’inflammation et la modulation de la douleur6. Il est composé des récepteurs de cannabinoïdes 1 et 2 (CB1 et CB2), qui sont des récepteurs couplés aux protéines G, de ligands endogènes appelés endocannabinoïdes (p. ex., anandamide et 2-arachidonylglycérol) et de deux enzymes hydrolytiques qui font cesser la signalisation des endocannabinoïdes6,7. Les cannabinoïdes de la plante de cannabis (phytocannabinoïdes) peuvent également se lier aux récepteurs de cannabinoïdes, ce qui influe sur les fonctions du SEC6,7.

Les récepteurs CB1 sont principalement exprimés dans les systèmes nerveux central et périphérique (respectivement le SNC et le SNP) ainsi que dans divers organes, alors que les récepteurs CB2 sont principalement exprimés en périphérie et dans les composantes du système immunitaire, comme sur les macrophages et la rate (tableau 2)6,8,10.

Dans le SNC, l’activation des récepteurs cannabinoïdes entraîne une inhibition de l’activité de l’adénylcyclase, une diminution de la production d’AMP cyclique associée à une réduction correspondante de l’activité de la protéine kinase A, et une modulation des canaux calciques (Ca2+), des canaux ioniques du potassium (K+) et de diverses cascades de signalisation6,8. Mis à part les récepteurs CB1 et CB2, on estime que plusieurs cannabinoïdes différents se lient à quelques autres cibles moléculaires, ce qui ajoute un degré de complexité supplémentaire aux multiples effets connus des cannabinoïdes (Santé Canada, 2013).

Répartition des récepteurs endocannabinoïdes2,6

CB1

  • SNC
    • Concentration élevée dans le bulbe olfactif, l’hippocampe, les ganglions de la base et le cervelet
    • Concentration moyenne dans le cortex cérébral, la cloison nasale, les amygdales, l’hypothalamus, certaines parties du tronc cérébral et corne dorsale de la moelle
    • Faible concentration dans le thalamus et la corne ventrale de la moelle
  • SNP
    • Terminaisons du système nerveux sympathique, terminaisons des nerfs dermiques des principaux neurones sensoriels
  • Tissus périphériques
    • Tube digestif, foie, tissu adipeux, muscle squelettique, os, peau, yeux, appareil génital, cœur, reins, rate, leucocytes

CB2

  • SNC, SNP
    • Les concentrations sont nettement inférieures à celles des tissus périphériques
  • Tissus périphériques
    • Cellules du système immunitaire, de la rate, de l’appareil cardiovasculaire, du tube digestif, du foie, du tissu adipeux, des os, de l’appareil génital

Pharmacologie des cannabinoïdes

Delta-9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC ou THC)

Le THC exerce un effet agoniste partiel sur les récepteurs CB1 et CB2, et agit également auprès des récepteurs non CB et d’autres cibles6. Les effets psychoactifs et les effets de modulation de la douleur du THC sont induits par agonisme des récepteurs CB6,10.

Cannabinol (CBN)

Le CBN est un produit de l’oxydation du Δ9-THC responsable de 10 % de l’activité de ce dernier. Selon les études in vitro, il aurait certaines propriétés immunosuppressives6.

Cannabigérol (CBG)

Le CBG est un agoniste partiel des récepteurs CB1/2 qui pourrait également bloquer les récepteurs 5-HT1A et agir comme agoniste de l’adrénorécepteur α2. Les études in vitro laissent entendre qu’il pourrait posséder des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques6.

Cannabidiol (CBD)

Le CBD n’a pas d’effet psychoactif décelable, et manifeste une faible affinité pour les récepteurs CB1 ou CB2 à des concentrations physiologiquement significatives, mais il pourrait inhiber la liaison du THC aux récepteurs CB1 par un autre mécanisme6,10. Le CBD peut également influer sur l’activité d’un grand nombre d’autres cibles, notamment les canaux ioniques, les récepteurs et les enzymes6. Les études précliniques laissent entrevoir un lien entre l’activité du CBD et les effets anti-inflammatoires, analgésiques, antinauséeux, antiémétiques, antipsychotiques, anti-ischémiques, anxiolytiques et anti-épileptiformes6.

Interactions entre le CBD et le THC6

L’administration préliminaire de CBD pourrait potentialiser certains effets du THC, alors que l’administration concomitante de CBD et de THC pourrait entraîner une atténuation des effets du THC. La relation de potentialisation ou d’antagonisme entre le CBD et le THC semble être déterminée par le ratio entre les deux substances. On pourrait observer l’atténuation des effets induits par le THC par l’intermédiaire du CBD lorsque le ratio de CBD/THC est d’au moins 8 : 1 (±11,1), tandis que le CBD semble potentialiser les effets associés au THC lorsque le ratio de CBD/THC se situe à environ 2 : 1 (±1,4)6.

Effets pharmacologiques du cannabis

Les effets pharmacologiques du cannabis sont biphasiques. On remarque en effet une activité accrue en cas de doses aiguës ou faibles et une diminution de l’activité en cas de doses plus fortes ou d’usage chronique. L’état de santé, l’âge et la consommation concomitante d’autres médicaments peuvent influer sur ces effets et les faire varier d’une personne à l’autre. Le tableau 3 présente les principaux effets pharmacologiques du cannabis6.

Certains effets pharmacologiques du cannabis6

Effets sur le système nerveux central (SNC):

  • Effet psychologique : euphorie, dysphorie, anxiété, dépersonnalisation, précipitation ou aggravation de la psychose.
  • Effet sédatif : dépression généralisée du SNC, endormissement, somnolence.
  • Fonction motrice : manque de coordination, ataxie, dysarthrie, faiblesse.
  • Effet analgésique : effet modéré sur la douleur chronique non cancéreuse.
  • Effet antinauséeux et anti-émétique à doses aiguës.
  • Appétit : accru chez les sujets en bonne santé et les patients atteints d’anorexie ou de cachexie liées au VIH ou au sida.

Effets cardiovasculaires:

  • Fréquence et rythme cardiaques : tachycardie, extrasystoles ventriculaires, fibrillation auriculaire, arythmie ventriculaire à doses aiguës.
  • Débit cardiaque : augmentation du débit cardiaque et de la demande en oxygène du myocarde.
  • Circulation périphérique : vasodilatation, rougeur de la conjonctive, hypertension en position couchée, hypotension posturale.

Effets sur l’appareil respiratoire:

  • Bronchodilatation à doses aiguës.
  • Fonction pulmonaire : effet stimulant à la suite d’une faible exposition aiguë.

Effets sur l’appareil gastro-intestinal:

  • Généralités : diminution de la motilité gastro-instestinale, sécrétion réduite, vidange gastrique et vidange du colon réduites, actions anti-inflammatoires.

Effets sur le système musculosquelettique:

  • Généralités : effet analgésique possible dans le soulagement de la douleur chronique associée à la polyarthrite rhumatoïde et analgésie; atténuation possible de la spasticité découlant de la sclérose en plaques.

Effets sur les yeux:

  • General: decreased intra-ocular pressure.

Effets sur le système immunitaire:

  • Généralités : effets immunomodulateurs.

Effets sur l’appareil génital:

  • Hommes : effets antiandrogènes, diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes; inhibition possible du comportement sexuel.
  • Femmes : changements potentiels du cycle menstruel, suppression de l’ovulation; stimulation ou inhibition du comportement sexuel en fonction de la dose.

(Adapté du tableau 1, Santé Canada. Renseignements destinés aux professionnels de la santé : Le cannabis (marijuana, marihuana) et les cannabinoïdes. 2013)6

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Références

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4. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The health effects of cannabis and cannabinoids: the current state of evidence and recommendations for research. 2017. https://www.nap.edu/catalog/24625/the-health-effects-of-cannabis-and-cannabinoids-the-current-state. Consulté le 10 septembre 2018.

5. Brenneiser R. Chemistry and analysis of phytocannabinoids and other Cannabis constituents. In ElSohly MA, ed. Marihuana and Cannabinoids. Totowa, NJ: Humana Press; 2007:17-50.

6. Santé Canada. Renseignements destinés aux professionnels de la santé : Le cannabis (marijuana, marihuana) et les cannabinoïdes. 2013. https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/drogues-medicaments/cannabis/renseignements-medecins/renseignements-destines-professionnels-sante-cannabis-cannabinoides.html. Consulté le 28 août 2018.

7. Babson KA, Sottile J, Morabito D. Cannabis, Cannabinoids, and Sleep: a Review of the Literature. Curr Psychiatry Rep. 2017;19(4):23.

8. Kumar RN, Chambers WA, Pertwee RG. Pharmacological actions and therapeutic uses of cannabis and cannabinoids. Anaesthesia. 2001;56(11):1059-1068.

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10. Lucas CJ, Galettis P, Scheider J. The pharmacokinetics and the pharmacodynamics of cannabinoids [publié en ligne avant l’impression le 12 juillet 2018]. Br J Clin Pharmacol. DOI : 10.1111/bcp.13710.

11. Russo EB. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid

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12. Di Marzo V. New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(9):623-639. DOI : 10.1038/nrd.2018.115. Publication électronique, 17 août 2018.

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